Jedną z najbardziej zaskakujących innowacji w psychiatrii XXI wieku było odkrycie antydepresyjnego działania ketaminy, która od wielu dekad jest używana do wywoływania znieczulenia w medycynie i weterynarii, a także przyjmowana rekreacyjnie.
Artykuł pierwotnie ukazał się w dziesiątym numerze newonce.paper, który cały czas dostępny jest tu
Po raz pierwszy zsyntetyzowano ją w laboratoriach amerykańskiej firmy Parke-Davis, która od lat 50. ubiegłego wieku poszukiwała nowych leków znieczulających, a jednym z jej najbardziej obiecujących wynalazków była fencyklidyna (PCP). W odróżnieniu od większości tego rodzaju środków nie obniża ona aktywności układu oddechowego i układu krążenia, więc pod tym względem wydawała się bezpieczniejsza, ale wywoływała szereg innych fizycznych skutków ubocznych. Na dodatek ludzie doświadczali pod jej wpływem intensywnych zmian w świadomości, które utrzymywały się nawet przez 12 godzin, między innymi dezorientacji, halucynacji, konwulsji i epizodów psychotycznych, prowadzących niekiedy do napadów agresji (jej psychoaktywne właściwości stały się jeszcze bardziej problematyczne, gdy zaczęła pojawiać się na czarnym rynku).
Badacze doszli do wniosku, że substancja ta nie nadaje się do podawania ludziom i zaczęli szukać jej bezpieczniejszego analogu, który wykazywałaby podobne właściwości znieczulające. W rezultacie w 1962 roku stworzyli ketaminę i niedługo później zainicjowali badania kliniczne, aby sprawdzić jej potencjał medyczny. Zauważyli, że działa krócej niż fencyklidyna (przez około godzinę) i powoduje mniej działań niepożądanych, ale podobnie jak ona prowadzi do dziwnych zmian w świadomości opisywanych jako odrealnienie i dysocjacja, czyli poczucie oddzielenia od rzeczywistości. Osoby znajdujące się pod jej wpływem traciły kontakt z otoczeniem i miały poczucie, że unoszą się w przestrzeni, w związku z czym zaklasyfikowano ją jako dysocjacyjny anestetyk.
Ketamina skutecznie wywołuje znieczulenie i okazała się względnie bezpieczna, a na dodatek tania w produkcji, więc w 1970 roku zatwierdzono ją w USA do stosowania u ludzi, na przykład w przypadku przeszczepów skóry, zabiegów ortopedycznych czy badań diagnostycznych oczu, uszu, nosa i gardła. Jest szybko metabolizowana i wydalana z organizmu, a łatwość użycia i niskie ryzyko przedawkowania przyczyniły się do tego, że stosowano ją powszechnie na polu walki podczas wojny w Wietnamie. Została wpisana przez WHO na listę kilkuset leków podstawowych wykorzystywanych w medycynie, a jednocześnie stała się jednym ze standardowych środków znieczulających stosowanych w weterynarii.
Psychoaktywne właściwości ketaminy sprawiły, że w latach 70. zaczęto wykradać ją ze szpitali, laboratoriów i gabinetów weterynaryjnych, a następnie dystrybuować na czarnym rynku i zażywać rekreacyjnie. Po jej zażyciu zdarzają się silne zmiany percepcyjne, problemy z koordynacją ruchową i zaburzenia poczucia rzeczywistości, przez co jej przyjmowanie, zwłaszcza w samotności, może prowadzić do sytuacji zagrażających zdrowiu, a nawet życiu. Wywiera ona również negatywny wpływ na uwagę, pamięć i zdolność podejmowania decyzji, ale – podobnie jak w przypadku większości środków psychoaktywnych – wywoływane przez nią efekty zmieniają się w zależności od przyjętej dawki.
W małych ilościach może powodować rozluźnienie, euforię i redukcję niepokoju, a zarazem zawroty głowy, zmiany w odbiorze własnego ciała, zaburzenia równowagi czy osłabienie zdolności komunikacyjnych (np. niewyraźną lub nieskładną mowę). W większych natomiast może prowadzić do całkowitego oderwania od rzeczywistości, sugestywnych wizji, spotęgowania emocji i całkowitego rozpadu codziennej tożsamości, a także do poczucia kontaktu z wiecznością albo zawieszania w bezkresnej przestrzeni. Stan ten pod pewnymi względami przypomina świadome sny albo doświadczenia z pogranicza śmierci i bywa określany mianem K-hole, a niektórzy doznają w jego trakcie ataków paniki.
Swoje osobiste przeżycia pod wpływem ketaminy w latach 70. opisał kontrowersyjny amerykański lekarz i neuronaukowiec John Lilly, który prowadził eksperymenty dotyczące wpływu deprywacji sensorycznej na świadomość i poszukiwał sposobów na komunikowanie się z delfinami. W wyniku coraz mniej odpowiedzialnych eksperymentów z tą substancją kilka razy otarł się o śmierć i zaczął przyjmować ją regularnie, nabierając przekonania, że utrzymuje kontakt z istotami z innych wymiarów (próbował nawet ostrzec prezydenta przed ich inwazją). Ostatecznie trafił do szpitala psychiatrycznego, z którego szybko wyszedł dzięki znajomościom w środowiskach medycznych.
Niedługo później swoimi eksperymentami z ketaminą podzieliła się również pisarka Marcia Moore, która interesowała się jogą i psychologią jungowską, a oprócz tego była córką założyciela sieci hotelowej Sheraton. Pod jej wpływem doświadczała ekstatycznych wizji i zaczęła jej nadużywać w coraz bardziej banalnych okolicznościach, na przykład podczas oglądania telewizji. W styczniu 1979 roku wyszła z domu i nigdy do niego nie wróciła, a po dwóch latach poszukiwań znaleziono jej szczątki na drzewie w pobliskim lesie. Najprawdopodobniej wspięła się na nie, aby w świetle księżyca wstrzykiwać sobie kolejne dawki, wskutek czego przestała odczuwać niską temperaturę i zamarzła.
Od lat 80. ketamina jest używana podczas imprez z rytmiczną muzyką elektroniczną, ponieważ niektórzy po przyjęciu niskich dawek czują pobudzenie, które pomaga w wielogodzinnym tańcu. Na czarnym rynku jest zazwyczaj dostępna w formie proszku, a większość użytkowników przyjmuje ją donosowo. Jej rekreacyjne użycie w szczególnym stopniu rozkwitło w krajach Azji Południowo Wschodniej, zwłaszcza Malezji i Chinach (podobno w pewnym momencie w Szanghaju miało z nią styczność około 75% osób poniżej 21 roku życia), a także w Wielkiej Brytanii i wielu innych krajach zachodnich.
W większości państw do celów rekreacyjnych używa jej jednak niewielka część populacji (około 1% albo mniej), a zgony związane z jej użyciem zdarzają się rzadko i najczęściej wynikają nie z przedawkowania, lecz z wypadków pod jej wpływem. Jej dysocjacyjne działanie może bowiem osłabiać instynkt samozachowawczy i powodować problemy z oceną potencjalnego zagrożenia, a przez to prowadzić na przykład do utonięcia w wannie, wpadnięcia pod samochód albo – ze względu na nudności pojawiające się pod jej wpływem – udławienia się własnymi wymiocinami. Warto również wspomnieć, że niektórzy przestępcy używają jej do odurzania i obezwładniania innych osób, a następnie dopuszczają się różnego rodzaju nadużyć, na przykład wykorzystywania seksualnego albo kradzieży.
Ketamina nie wywołuje uzależnienia fizycznego, ale może prowadzić do uzależnienia psychicznego i kompulsywnego nadużywania, a przez to wzrostu tolerancji farmakologicznej, za sprawą której użytkownik musi przyjmować coraz większe dawki, by uzyskać pożądany efekt. Częste jej przyjmowanie w dużych dawkach może natomiast prowadzić do niebezpiecznych powikłań, przede wszystkim nieodwracalnego uszkodzenia pęcherza moczowego.
W latach 90. naukowcy próbowali sprawdzić, czy wywoływane przez nią psychoaktywne efekty mogą dostarczyć nowych informacji o biologicznych mechanizmach leżących u podstaw psychoz, a tym samym metodach leczenia związanych z nimi zaburzeń, takich jak schizofrenia. Przy okazji zaobserwowali u niektórych badanych wyraźną poprawę nastroju, więc niedługo później przystąpili do eksperymentów nad jej potencjalnym wykorzystaniem w tym obszarze. W 2000 roku zespół z Yale University opublikował wyniki wstępnych badań, które pokazały, że ketamina może zmniejszać symptomy depresji. W późniejszych projektach potwierdzono te doniesienia i stwierdzono, że u większości (60-70%) pacjentów podanie tej substancji prowadzi do szybkiego złagodzenia symptomów, ale efekt ten w ciągu kilku lub kilkunastu dni słabnie albo zupełnie zanika, w związku z czym zaczęto pracować nad nowymi protokołami, aby go przedłużyć i utrwalić.
Patent na ketaminę wygasł w 2002 roku, ale przedsiębiorstwa farmaceutyczne szybko zaczęły szukać sposobów, które pozwoliłyby zarobić na jej owo odkrytych właściwościach antydepresyjnych. Substancja ta stanowi mieszankę dwóch enancjomerów, czyli cząsteczek, które pod względem budowy są swoimi lustrzanymi odbiciami (jak prawa i lewa ręka): esketaminy i arketaminy. Pierwsza z nich wydaje się wykazywać silniejsze działanie psychoaktywne, dysocjacyjne i znieczulające, a firma Janssen (należąca do Johnson&Johnson) w 2019 roku opatentowała ją jako pierwszy szybko działający lek na depresję i uzyskała od amerykańskich agencji rządowych pozwolenie na jej sprzedaż w formie sprayu do nosa pod nazwą Spravato – mimo że przedstawione dowody na jej bezpieczeństwo i skuteczność były według niektórych niewystarczające.
Przeprowadzenie badań klinicznych nad antydepresyjnymi właściwościami esketaminy było bardzo kosztowne, a kuracja z jej użyciem przez długo czas nie była w Polsce refundowana. W rezultacie pozostawała bardzo droga, a przez to trudno dostępna dla wielu pacjentów zmagających się z depresją, która często prowadzi do problemów z pracą zarobkową. 1 lipca 2023 roku wszedł jednak w życie program lekowy, który umożliwia refundację esketaminy w ciężkich przypadkach depresji lekoopornej.
W wielu krajach powstały również kliniki oferujące dożylne wlewy z użyciem racemicznej ketaminy (czyli mieszanki obydwu enancjomerów), której nie obejmuje już prawo patentowe, więc jej użycie jest kilka razy tańsze. Pierwsze tego rodzaju miejsce w Polsce założył w 2021 roku psychiatra Piotr Marcinowicz, który wcześniej uczestniczył w badaniach klinicznych nad Spravato.
Zaznacza, że podaje ketaminę wyłącznie pacjentom ze zdiagnozowaną depresją lekooporną, czyli osobom, które bezskutecznie próbowały co najmniej dwóch standardowych form leczenia. Wymaga też od nich stosowania konwencjonalnej farmakoterapii, na przykład opartej na lekach z grupy SSRI, ponieważ w takim protokole skuteczność kuracji jest wyższa. Na wstępie przeprowadza z nimi szczegółowy wywiad, aby wyeliminować wszystkich, którym inne metody mogłyby przynieść większą korzyść albo którym sesja ketaminowa mogłaby w jakikolwiek sposób zaszkodzić, zwłaszcza osoby z zaburzeniami psychotycznymi. Klient spotyka się następnie z terapeutą, który przygotowuje go przyjęcia ketaminy i uprzedza, że wywołane przez nią doświadczenie może być intensywne.
Pod wpływem ketaminy pacjent słucha przygotowanej zawczasu ścieżki ze spokojną muzyką, która ma pomóc w zanurzeniu się w doświadczenie i nadać mu strukturę (może wybrać jedną z kilku przygotowanych zawczasu opcji albo zaproponować własną). Jeżeli przeżycie będzie dla niego zbyt trudne i przytłaczające, lekarz może podać mu środki uspokajające albo spowolnić wlew. Po każdej sesji ketaminowej pacjent od razu spotyka się na godzinną rozmowę z psychoterapeutą, który pomaga mu przeanalizować przeżycie i je zintegrować, czyli przenieść uzyskane wglądy do swojego codziennego życia. Proces może być dodatkowo wspomagany za pomocą gogli VR, w których wyświetlane jest środowisko przygotowane specjalnie z myślą o doświadczeniach psychodelicznych.
Cała kuracja składa się z dwunastu półtoragodzinnych sesji, które początkowo odbywają dwa razy w tygodniu, a następnie ich częstotliwość stopniowo się zmniejsza. W przypadku nawrotu symptomów można później doraźnie zgłaszać się na dodatkowe zabiegi, aby podtrzymać efekt antydepresyjny. Marcinowicz przyjmuje średnio kilkunastu pacjentów miesięcznie, a od początku działania kliniki przeprowadzono łącznie około 2500 zabiegów ketaminowych. Zaznacza, że mniej więcej jedna trzecia pacjentów wychodzi z depresji, jedna trzecia czuje poprawę przynajmniej w pewnym stopniu, a jedna trzecia jest rozczarowana kuracją: Ketamina nie działa na wszystkich pacjentów z depresją, ale wywoływane przez nią doświadczenia mogą dostarczyć przełomów w procesie psychoterapeutycznym i przyczynić się do wprowadzenia konstruktywnych zmian w życiu. Bardzo ważna jest jednak późniejsza rozmowa z terapeutą, aby pacjent mógł wynieść możliwie najwięcej korzyści. Jeśli ktoś stosuje ketaminę bez integracji, wykorzystuje według mnie połowę potencjału.
Ketamina podawana w kontekście medycznym wydaje się środkiem o względnie korzystnym profilu bezpieczeństwa, ale według niektórych ekspertów niezbędne są dodatkowe badania nad potencjalnymi zagrożeniami związanymi z jej długoterminowym stosowaniem. Warto jednak zaznaczyć, że niepokojące doniesienia o wywoływanych przez nią zaburzeniach funkcji poznawczych, rozwoju tolerancji farmakologicznej, uzależnieniu czy uszkodzeniach pęcherza moczowego dotyczą osób, które używają jej do celów rekreacyjnych – często w dawkach znacznie wyższych od tych stosowanych w leczeniu depresji.
Ketamina została przez polskich ustawodawców zaklasyfikowana do grupy II-P, co oznacza, że według nich cechuje się niskim potencjałem medycznym i wysokim potencjałem nadużywania. Dostęp do niej jest ściśle kontrolowany – nie sprzedaje się jej w aptekach i można stosować ją wyłącznie pod nadzorem lekarza. Może ona szybko łagodzić symptomy depresji i minimalizować tendencje samobójcze nawet u pacjentów, w przypadku których konwencjonalne formy terapii okazały się nieskuteczne, a oprócz tego wykazuje potencjał w łagodzeniu różnych form bólu, uzależnień czy stresu zespołu pourazowego. Obecnie w laboratoriach poszukuje się jej nowych analogów, które wykazywałyby podobne albo nawet bardziej korzystne właściwości terapeutyczne, ale bez wywoływania zmian w świadomości.
Wciąż nie wiadomo, na czym dokładnie polega mechanizm antydepresyjnego oddziaływania ketaminy, ale naukowcy opisali kilka procesów, które mogą się do niego przyczyniać. Po pierwsze: jej psychoaktywne działanie zależy głównie od zablokowania receptorów NMDA dla glutaminianu, który jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym aktywność neuronów i uczestniczy w niemal wszystkich funkcjach mózgu, począwszy od prostych reakcji odruchowych, przez regulację emocji i pamięci, a skończywszy na złożonych procesach poznawczych. Po drugie: obniża aktywność obszaru mózgowego nazywanego boczną uzdeczką, który w przypadku stresu jest nadmiernie pobudzony, ale za sprawą ketaminy się resetuje, przez co pacjent tymczasowo uwalnia się od intensywnego napięcia psychicznego. Po trzecie: ketamina pobudza biologiczne procesy związane z neuroplastycznością, czyli rozwojem neuronów i powstawaniem nowych połączeń pomiędzy nimi, przez co może przyspieszać i wspomagać terapię. Zjawisko to jest szczególnie istotne w przypadku depresji i chronicznego stresu, które wywierają destrukcyjny wpływ na mózg.
Badania nad esketaminą prowadził w Polsce również między innymi psychiatra Mariusz Wiglusz z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, który zaznacza, że odkrycie jej antydepresyjnych właściwości wywołało zmianę paradygmatu w myśleniu o depresji i metodach jej leczenia: Ketamina może powodować szereg skutków niepożądanych, ale na własne oczy widziałem wiele przypadków szybkiej i trwałej remisji depresji – niektórym dosłownie ratuje życie. Sesje z jej użyciem mogą dostarczyć skutecznego impulsu do zmiany i znacząco wspomóc proces leczenia. W najbliższych latach zapewne pojawią się preparaty umożliwiające antydepresyjne stosowanie ketaminy również w innych formach, na przykład poprzez podanie doustne albo podskórne, a także jej nowe analogi o zmodyfikowanym działaniu – chociażby mniejszym potencjale uzależniającym. Dzięki temu psychiatrzy zyskają nowe, bezpieczniejsze narzędzia, które pomogą skuteczniej leczyć zaburzenia nastroju i będą lepiej nadawać się do stosowania ambulatoryjnego.
Maciej Lorenc jest autorem książki „Grzybobranie. Kulturowa historia psylocybiny”, która ukazała się w sierpniu nakładem Krytyki Politycznej. Znajdziecie ją tu.